L’image illustre la molécule de la ribavirine et des cellules de patients souffrant de leucémie myéloïde aiguë (LMA). Les cellules sensibles à la ribavirine ont un niveau réduit de l’oncogène ciblé par le médicament (coloration bleue, à gauche) alors qu’un niveau très élevé est détecté dans les cellules résistantes (coloration verte, à droite) contribuant à la progression du cancer.

L’image illustre la molécule de la ribavirine et des cellules de patients souffrant de leucémie myéloïde aiguë (LMA). Les cellules sensibles à la ribavirine ont un niveau réduit de l’oncogène ciblé par le médicament (coloration bleue, à gauche) alors qu’un niveau très élevé est détecté dans les cellules résistantes (coloration verte, à droite) contribuant à la progression du cancer.

Un nouveau mécanisme causant une résistance aux médicaments anticancéreux dans la leucémie myéloïde aiguë (LMA) et qui entraîne des rechutes a été identifié par Katherine Borden de l’Institut de recherche en immunologie et en cancérologie (IRIC) de l’Université de Montréal et ses collaborateurs. Katherine Borden est chercheuse principale à l’IRIC et professeure au Département de pathologie et de biologie cellulaire de l’Université. Le développement de la résistance aux médicaments est un des principaux problèmes en oncologie clinique et la cause de rechutes chez de nombreux patients.

La nouvelle découverte, publiée récemment dans la prestigieuse revue scientifique Nature, constitue une percée majeure dans la lutte contre la LMA, une des formes les plus fatales de la leucémie, car elle propose immédiatement des approches pour surmonter la résistance aux médicaments. En outre, le type de résistance aux médicaments que l’équipe a identifié est probablement impliqué dans d’autres cancers et un nouveau protocole de traitement basé sur ces résultats pourrait avoir de vastes applications dans le traitement de plusieurs autres types de cancers.

Les travaux antérieurs de l’équipe de la professeure Borden ont démontré que l’utilisation de la ribavirine, un composé qui a été développé à l’origine comme médicament antiviral, pourrait avoir des effets très bénéfiques pour certains patients atteints de cancer. Avec le soutien de The Leukemia & Lymphoma Society des États-Unis, un premier essai clinique utilisant la ribavirine pour traiter des patients atteints d’une LMA au pronostic défavorable a été réalisé sous la supervision de la Dre Sarit Assouline et du Dr Wilson Miller du Centre du cancer Segal de l’Hôpital général juif de Montréal.

« Cette première étude clinique a donné des résultats très prometteurs, y compris des rémissions et aucune toxicité significative liée au traitement. Cependant, comme c’est souvent le cas lors de l’utilisation d’un médicament unique, tous les patients ont rechuté par la suite, » rappellent les Drs Assouline et Miller. L’étude multicentrique incluait également des patients de l’Hôpital Maisonneuve Rosemont (HMR) de Montréal et du McMaster University / Hamilton Health Sciences Center de Hamilton en Ontario.

Dans leur article récent, les chercheurs décrivent pourquoi, dans la plupart des patients, la ribavirine ainsi que la cytarabine (ou Ara-C) un médicament chimiothérapeutique standard, finissent par devenir inefficaces à tuer les cellules cancéreuses. « En étudiant les cellules cancéreuses résistantes aux médicaments provenant de patients atteints de LMA ou de tumeurs de la tête et du cou, nous avons constaté qu’un gène appelé “GLI1” est considérablement hyperactif dans ces cellules », explique Hiba Zahreddine, étudiante au doctorat dans le laboratoire de Katherine Borden et première auteure de l’article dans Nature. « Avec l’aide de nos collègues à Pharmascience, nous avons pu montrer que cela se traduit par une modification chimique spécifique des médicaments qui empêche leur toxicité envers les cellules cancéreuses », poursuit la professeure Borden.

Heureusement, des médicaments qui inhibent l’activité de GLI1 sont actuellement disponibles et les scientifiques ont démontré que ces médicaments pouvaient restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses à la ribavirine. On espère qu’une thérapie combinant ces médicaments à la ribavirine (ou une chimiothérapie plus standard), saura prévenir le développement de la résistance aux médicaments anticancéreux chez les patients. L’équipe a maintenant reçu l’approbation de Santé Canada pour entreprendre un nouvel essai clinique afin de tester la nouvelle combinaison de médicaments chez les patients souffrant de LMA.

Dans le cadre de son partenariat de recherche avec l’Université de Montréal, Pharmascience continuera à fabriquer et à fournir la ribavirine nécessaire pour cet essai clinique. « Si cette nouvelle approche est couronnée de succès, elle pourrait avoir de très larges applications puisque le mode d’action de la ribavirine suggère qu’elle pourrait être efficace contre près de 30 % de tous les cancers, y compris certains types de cancer du sein, de la prostate, du côlon, de l’estomac, de la tête et du cou en plus de la LMA », explique Morris Goodman, cofondateur et président du conseil de Pharmascience Inc.

Chercheurs

Les chercheurs ayant contribué à cette étude sont affiliés à : L’IRIC et l’Université de Montréal; le Centre du cancer Segal et l’Institut de recherche médicale Lady Davis de l’Hôpital général juif de Montréal et l’Université McGill, Montréal; Pharmascience Inc., Montréal; le Weill Cornell Medical College, Cornell University, New York, New York; l’Hôpital Maisonneuve Rosemont, Montréal; le McMaster University/Hamilton Health Sciences Center, Hamilton, Ontario; l’University of Rochester, Rochester, New York; l’University of Colorado, Denver, Colorado.

Financement

Ce projet de recherche a été financé par des subventions du National Institutes of Health (États-Unis), de The Leukemia & Lymphoma Society (États-Unis) et a reçu le soutien de Pharmascience Inc. (Canada), d’IRICoR (Canada), du programme des Chaires de recherche du Canada, du Conseil national de la recherche scientifique (Liban) et de la Fondation Cole (Canada).

Étude citée

The sonic hedgehog factor Gli1 imparts drug resistance through inducible glucuronidation
Zaheddine HA, Culjkovic-Kraljacic B, Assouline S, Gendron P, Romeo AA, Morris SJ, Cormack G, Jaquith JB, Cerchietti L, Cocolakis E, Bergeron J, Leber B, Becker MW, Pei S, Jordan CT, Miller WH, Borden KLB.
Nature 2014 May 28 [Publication en ligne]

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