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Les approches de la biologie des systèmes appliquées à la recherche sur le cancer permettent de mieux caractériser la maladie pour mieux la comprendre. Dans l’étude dont est tiré ce tableau, les chercheurs de l’équipe de Guy Sauvageau ont analysé l’expression de 772 gènes d’intérêt chez 148 patients leucémiques. La représentation de leur niveau d’expression permet d’identifier les causes potentielles de la maladie et d’indiquer d’éventuelles cibles thérapeutiques. (tiré de Blood Cancer J. 2016 Jun; 6(6): e431.)

À l’IRIC, la majorité des étudiants à la maîtrise ou au doctorat est inscrite à la faculté de médecine dans le programme de biologie moléculaire, en option biologie des systèmes. Maintenant que vous êtes familiers avec ce qu’est un doctorat en biologie moléculaire (si ce n’est pas encore le cas : lisez ou relisez le billet de Samuel Rochette), vous vous demandez peut-être ce qui se cache derrière le terme ésotérique de biologie des systèmes.

Un concept, plusieurs définitions.

Qu’est-ce que la biologie des systèmes ? Notons d’emblée que c’est un concept difficile à définir. Dans les mots du journaliste et auteur Christopher Wanjek : « Demandez à cinq astrophysiciens de définir un trou noir et vous obtiendrez cinq réponses différentes, mais demandez à cinq biologistes de définir la biologie des systèmes et vous obtiendrez dix réponses… ou peut-être plus. » L’ensemble de ces définitions semble toutefois s’accorder sur un concept commun : la biologie des systèmes est une approche qui cherche à obtenir l’image la plus globale d’un mécanisme ou d’un phénomène biologique complexe pour mieux le comprendre. Elle est basée sur le principe bien connu selon lequel : « le tout est plus grand que la somme des parties ». Notons, pour la petite histoire, qu’il s’agit là d’un concept philosophique (appelé « holisme », qui a donné naissance à l’adjectif plus connu « holistique ») énoncé au début du siècle dernier, mais qui apparaît déjà dans les écrits des penseurs grecs, notamment chez Aristote. Les racines conceptuelles de la biologie des systèmes existent donc depuis l’antiquité !

Pour bien comprendre ce concept, nous pouvons le comparer à une automobile. Une automobile, c’est un assemblage de pièces (le moteur, le volant, les roues…) qui, une fois mises ensemble, forment un véhicule. Dans ce cas, l’ensemble est plus grand que la somme des parties, parce que l’automobile nous permet de nous déplacer, tandis que le moteur ou les roues, pris seuls, ne nous le permettent pas. Il en va de même en biologie : une cellule est un assemblage de milliers de gènes et de protéines, en interaction constante les unes avec les autres. Le fonctionnement normal d’une cellule, ou les dysfonctionnements dans le cas d’une pathologie, sont le résultat de cet assemblage d’interactions.

L’aspect novateur qu’amène le concept de biologie des systèmes réside ainsi dans la possibilité d’étudier le tout plutôt que les parties prises indépendamment les unes des autres. Traditionnellement, la recherche en biologie cellulaire ou moléculaire se concentrait sur l’étude d’un ou de quelques gènes à la fois. Cette approche, dictée par les technologies disponibles, a toutefois ses limites. Ainsi, si l’on s’intéresse de nouveau à notre automobile, il est toujours possible d’étudier les roues et de comprendre leur fonctionnement. Mais pour réaliser que les roues tournent grâce à l’énergie fournie par le moteur, que leur direction est contrôlée par le volant, et que toutes ces composantes réunies forment une automobile capable de nous mener à destination, il faut avoir une vue d’ensemble : seule l’approche « des systèmes » nous le permet. La problématique est similaire en biologie. Si on veut comprendre des phénomènes complexes, comme, par exemple, les dérèglements de la cellule qui mènent à l’apparition d’un cancer, il est plus utile d’avoir une vue d’ensemble des composantes et de leurs interactions. Dans le cas du cancer, un biologiste pourra par exemple étudier comment les réseaux de gènes qui fonctionnent ensemble sont dérégulés dans les tumeurs.

La biologie à l’ère du « big data »

La biologie des systèmes permet de représenter des systèmes biologiques complexes comme un ensemble de réseaux, pour mieux en comprendre le fonctionnement. Le diagramme reproduit ici représente une carte des interactions entre différentes protéines qui portent des modifications particulières appelées ubiquitination et SUMOylation. Il a été publié dans la revue Nature communications par le groupe de recherche de Pierre Thibault.

La biologie des systèmes permet de représenter des systèmes biologiques complexes comme un ensemble de réseaux, pour mieux en comprendre le fonctionnement. Le diagramme reproduit ici représente une carte des interactions entre différentes protéines qui portent des modifications particulières appelées ubiquitination et SUMOylation. Il a été publié dans la revue Nature communications par le groupe de recherche de Pierre Thibault.

Bien qu’il n’existe pas d’acte de naissance officiel de la biologie des systèmes, on retrace habituellement ses premiers pas à l’aube des années 2000, lors des grands projets de séquençage de génome complet. Ainsi, dès 1996, le

génome de la levure S. Cerevisiae (un organisme modèle dont la simplicité en fait un outil de choix pour la biologie des systèmes) a été entièrement séquencé. Ce qui constituait à l’époque une prouesse technologique a permis d’identifier et de cartographier l’ensemble des gènes de cet organisme pour la première fois. Quelques années plus tard, le Human Genome Project (HGP), initié au début des années 1990 par un consortium international, est complété. Ce type de projets a permis de poser les bases conceptuelles et de générer les données nécessaires à voir éclore la biologie des systèmes moderne. Toutefois, les balbutiements de la pensée systémique en biologie existent depuis le début du XXe siècle. Ainsi, dès 1917 le biologiste et mathématicien écossais D’Arcy Thompson combine biologie développementale, physique et mécanique pour étudier les formes et fonctions des organismes biologiques. Dans les années 60, de nombreux biologistes cellulaires comprennent que les composantes de la cellule sont en interactions les uns avec les autres. Parmi eux, les futurs prix Nobel Jacques Lucien Jacob et François Monod introduisent les notions de module et de circuit de régulations, éléments essentiels et précurseurs des réseaux qu’étudie la biologie des systèmes moderne.

Ce sont toutefois les progrès technologiques réalisés au cours des deux dernières décennies qui ont mené à l’apparition de la biologie des systèmes. En effet, une vue d’ensemble d’un phénomène biologique nécessite des techniques sophistiquées pour acquérir des données à grande échelle. L’utilisation de ces technologies génère un nombre colossal d’informations, lesquelles requièrent l’intervention d’outils bio-informatiques pour être analysées.

Ces fameuses données à grande échelle, au cœur de la biologie des systèmes, sont de plusieurs types. Le domaine le plus connu du grand public, parce qu’étant celui qui existe depuis le plus longtemps, est la génomique : l’étude de l’ensemble des gènes d’une cellule ou d’un organisme. Mais le concept peut se décliner sous bien des aspects. Ainsi on peut citer, par exemple, la protéomique (l’étude de l’ensemble des protéines), la métabolomique (étude de l’ensemble des métabolites que sont les sucres, acides aminés et autres acides gras), sans oublier la plus récente étude du microbiome, la microbiomique. L’obtention de ces données a été rendue possible par les progrès dans les technologies permettant la miniaturisation et l’automatisation des techniques de laboratoire : on parle alors d’expérimentations à haut débit.

Toutefois, les scientifiques doivent être capables d’intégrer cette masse considérable d’informations, de l’analyser et de l’interpréter pour en tirer des conclusions scientifiques pertinentes. C’est à ce stade qu’intervient la bio-informatique, indispensable à la biologie des systèmes. En effet, le volume de données générées est si grand, qu’on parle alors de « big data ». Il s’agit de données tellement volumineuses qu’il est impossible pour un humain de les analyser sans passer par l’utilisation d’outils informatiques. Ainsi, si on a par exemple obtenu le niveau d’expression des quelque 22 000 gènes contenus dans le génome d’une centaine de patients, il est difficile pour un étudiant au doctorat, même très motivé, de tous les analyser un à un pour en tirer des conclusions ! La bio-informatique, par l’utilisation de logiciels spécialisés ou le développement d’algorithmes, permet d’interpréter les données et de répondre aux questions scientifiques du projet.

En combinant l’acquisition de données à grande échelle et leur analyse bio-informatique, on peut, par exemple, récolter des informations sur la séquence de l’ADN, l’expression des protéines et l’état métabolique de tumeurs de centaines ou de milliers de patients pour mieux comprendre les dérèglements causés par la maladie. Ces stratégies sont essentielles pour comprendre les causes des maladies complexes comme les cancers. En clinique, elles permettent aussi de développer les nouvelles thérapies utilisées en médecine personnalisée. Grâce à la biologie des systèmes, on peut maintenant savoir quels réseaux de gènes et de protéines sont affectés chez les patients d’un certain type de cancer, et ainsi développer des médicaments qui visent ces anomalies. Cette approche, appelée thérapie ciblée, existait avant la biologie des systèmes. On sait par exemple depuis longtemps que les patients atteints d’un cancer du sein exprimant fortement le gène HER2 peuvent bénéficier d’un médicament appelé Herceptine. Mais, pour être complètement efficaces, les effets des thérapies ciblées doivent être compris dans leur globalité. La biologie des systèmes, par la mesure et l’analyse de milliers de paramètres pour chaque tumeur, permet d’évaluer l’effet d’un médicament sur l’ensemble des réseaux de gènes, mais aussi de grouper les patients pour les diriger vers les bonnes thérapies.

Une approche multidisciplinaire

Les mécanismes de contrôle des fonctions cellulaires sont complexes. Ce diagramme représente quelques unes des signalisations cellulaires dérégulées dans certains cancers. La biologie des systèmes permet d'avoir une vue d'ensemble de ces modifications et donc de mieux comprendre la maladie. (tiré de : KEGG pathway)

Les mécanismes de contrôle des fonctions cellulaires sont complexes. Ce diagramme représente quelques unes des signalisations cellulaires dérégulées dans certains cancers. La biologie des systèmes permet d’avoir une vue d’ensemble de ces modifications et donc de mieux comprendre la maladie. (tiré de : KEGG pathway)

L’approche des systèmes nécessite donc de marier la biologie, la maîtrise de nouvelles technologies, l’informatique et parfois même les modélisations mathématiques, l’ingénierie et les sciences physiques. Un biologiste, aussi talentueux soit-il, ne peut pas posséder toutes ces compétences. La biologie des systèmes est donc, par essence, multidisciplinaire et les recherches dans ce domaine doivent être collaboratives. C’est dans cet esprit de pouvoir réunir sous un même toit des équipes de scientifiques aux expertises complémentaires que sont nés, au cours des dernières décennies, les instituts de recherche axés sur la biologie des systèmes, dont l’IRIC fait partie.

Cette multidisciplinarité n’est toutefois pas sans défi : un biologiste ne parle pas le même langage qu’un statisticien qui lui-même a parfois du mal à suivre les pensées d’un ingénieur ou d’un généticien. De plus, la biologie en soi est complexe. Pour chaque règle, il existe plusieurs exceptions et contre-exemples : un gène peut être pro- ou antitumoral dépendamment du contexte. Il est donc plus difficile de modéliser les phénomènes biologiques, comparativement aux phénomènes physiques ou chimiques. La complémentarité des expertises des personnes impliquées dans un projet de recherche est de ce fait cruciale en biologie des systèmes.

À l’IRIC, où la recherche est ancrée sur ce concept, la complémentarité des expertises se trouve notamment dans la présence de 11 plateformes technologiques de pointe où travaillent des professionnels spécialisés dans chaque domaine. Ce modèle collaboratif et multidisciplinaire permet aux chercheurs de l’IRIC de mener à bien des projets de recherche en biologie des systèmes, même s’ils ne s’accordent pas toujours sur sa définition !

 


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Simon Mathien
Étudiant au doctorat en biologie moléculaire
Laboratoire de recherche de Sylvain Meloche

Les travaux de doctorat de Simon s’intéressent à une protéine, appelée ERK3, impliquée dans la progression tumorale et les métastases. Plus particulièrement, il cherche à comprendre comment cette protéine est contrôlée par un mécanisme appelé ubiquitination. La caractérisation de ce mode de contrôle permet d’identifier de futures cibles pour développer de nouvelles thérapies anticancéreuses.

 

 

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