L’équipe de recherche dirigée par le professeur Marc Therrien, directeur scientifique de l’IRIC et chercheur principal à l’Institut, a publié un article dans la prestigieuse revue scientifique Nature Communications, portant sur les mécanismes d’activation de l’oncoprotéine RAF.

Les nouvelles données obtenues par les chercheurs de l’IRIC sur cet important régulateur cellulaire aideront à orienter le développement d’une nouvelle génération de médicaments contre un vaste éventail de cancers.

 

Signalisation cellulaire et cancer

Le comportement des cellules est largement contrôlé par des signaux provenant de leur environnement à l’intérieur de notre corps. Pour envoyer un message à la cellule, le signal (hormones, neurotransmetteurs, facteurs de croissance, etc.) doit être transmis par une chaîne de plusieurs protéines à l’intérieur de la cellule, c’est ce qu’on appelle une voie de signalisation. C’est comme une course à relais où la ligne d’arrivée est souvent le noyau, c’est-à-dire le centre de contrôle de la cellule.

Dans le cas de la voie de signalisation RAS/MAPK, la protéine RAS située à la membrane cellulaire est un des premiers éléments de la chaîne alors que MAPK agit beaucoup plus en aval. Cette voie de signalisation est particulièrement importante puisque dans 25%-30% de tous les cancers (et jusqu’à 90% dans le cancer du pancréas), des mutations conduisent à son activation continue. Un message erroné est alors envoyé à la cellule qui dans certaines circonstances conduit à une prolifération désordonnée. C’est un aspect essentiel de la formation des tumeurs. 

Le professeur Therrien et son équipe travaillent depuis plusieurs années à comprendre les mécanismes moléculaires de la signalisation RAS/MAPK. Une meilleure compréhension de ces mécanismes pourrait conduire à de nouvelles stratégies pour empêcher la survie et la prolifération des cellules cancéreuses.

Activation et inhibition de RAF

Une approche prometteuse est de cibler la protéine RAF, un intermédiaire crucial dans la transmission du signal cellulaire. En raison de son rôle prépondérant dans la formation des tumeurs, les compagnies pharmaceutiques ont investi des efforts considérables pour identifier des molécules qui inhibent l’activité enzymatique de RAF. Quoique certains succès cliniques aient été observés, il s’avère que l’ensemble de ces inhibiteurs ont fâcheusement tendance à stimuler la croissance des cellules cancéreuses plutôt que de la réduire; un paradoxe qui a donné bien des maux de tête à toute une communauté de chercheurs et cliniciens.

Récemment, les chercheurs de l’IRIC ont découvert de nouveaux éléments pour expliquer ce paradoxe en démontrant comment l’activation de RAF requiert trois évènements interconnectés impliquant RAF et RAS et comment les médicaments présentement disponibles stimulent de façon inattendue certaines de ces interactions. Cette nouvelle compréhension au niveau moléculaire permet de proposer des caractéristiques que devra posséder la nouvelle génération d’inhibiteur de RAF pour constituer des médicaments efficaces contre les cancers. Idéalement, ces nouvelles molécules de synthèse devront stabiliser une conformation fermée de la protéine RAF pour empêcher un contact productif avec RAS, de même que bloquer la formation de contacts entre deux protéines RAF, ce qui normalement stimule leur capacité à activer la chaîne de signalisation en aval.

Grâce à ces nouvelles connaissances acquises récemment, le groupe de recherche du professeur Therrien et l’équipe de chimistes médicinaux de l’IRIC sous la gouverne de la professeure Anne Marinier, sont déjà sur la piste de cette nouvelle génération de médicaments anti-cancer.

Pour consulter l’article complet, visitez-le : http://www.nature.com/articles/s41467-017-01274-0

 

 

Étude citée

RAF inhibitors promote RAS-RAF interaction by allosterically disrupting RAF autoinhibition

Ting Jin, Hugo Lavoie, Malha Sahmi, Maud David, Christine Hilt, Amy Hammell, Marc Therrien

Nature Communications