L’équipe de recherche du professeur Matthew J. Smith, jeune chercheur principal à l’IRIC et spécialiste de la signalisation cellulaire et de la biologie structurale, a récemment découvert le mécanisme moléculaire sous-jacent à certaines leucémies. Leur publication récente dans la revue Nature Communications, en collaboration avec des équipes à Toronto et l’équipe de Trang Hoang à l’IRIC, explique comment un réarrangement chromosomique spécifique, fusionnant le gène MLL avec le gène AF6, donne lieu à une protéine de fusion ayant une nouvelle activité cancérigène. Ces fusions MLL-AF6 causent des leucémies très agressives chez les enfants et les adultes, pour lesquelles il n’existe pas de traitement efficace. Ils ont découvert que dans ce type de translocation, la perte d’une partie de la protéine AF6 expose des résidus hydrophobes qui induisent la formation d’un dimère, un complexe de deux protéines de fusion MLL-AF6. Les dimères de MLL ainsi créés fonctionnent anormalement et induisent l’expression de plusieurs gènes qui contribuent au développement du cancer. Ils démontrent également que dans un modèle murin, l’inhibition de la dimérisation des protéines de fusion MLL-AF6 empêche complètement le développement de la leucémie. De plus, il semble que ce nouveau mécanisme s’applique aussi aux de MLL avec d’autres gènes partenaires, suggérant que l’inhibition de la dimérisation pourrait représenter une approche thérapeutique valable pour plusieurs leucémies agressives.

 

Modèle structurel de deux domaines AF6 RA1 en formation de dimère, responsable de l’activation de l’expression génique dans les fusions MLL-AF6

 

Pour consulter l’article complet, visitez-le : https://www.nature.com/articles/s41467-017-01326-5

 

Étude citée

Evolution of AF6-RAS association and its implications in mixed-lineage leukemia

Smith MJ, Ottoni E, Ishiyama N, Goudreault M, Haman A, Meyer C, Tucholska M, Gasmi-Seabrook G, Menezes S, Laister RC, Minden MD, Marschalek R, Gingras AC, Hoang T, Ikura M

Nat Commun 2017-10-23;8(1):1099.