Par Martin Primeau

L’équipe de la chercheuse Sylvie Mader de l’IRIC vient de publier une étude réalisée par Tatiana Traboulsi et ses collègues, qui explique comment fonctionnent certains médicaments du groupe des anti-estrogènes comme le fulvestrant, connu en clinique sous le nom de Faslodex. Les résultats de ces recherches ont été publiés récemment dans le magazine Oncogene.

Environ 70% des cancers du sein appartiennent à la sous-catégorie des cancers « positifs aux récepteurs à œstrogène ». Les cellules de ces cancers ont en fait une caractéristique qui les distingue : elles prolifèrent sous l’action de l’hormone œstrogène.

L’œstrogène génère son effet en entrant dans les cellules pour ensuite lier le récepteur ERα (Estrogen Receptor alpha). Cette association réveille le récepteur et l’active. Le récepteur s’attache alors à l’ADN, et stimule une série de gènes qui amèneront éventuellement la cellule à se multiplier.

C’est cette action que les médicaments du groupe des anti-oestrogènes empêchent en liant eux-mêmes les récepteurs ERα. Or, on ne savait pas encore exactement comment certains d’entre eux, comme le fulvestrant, utilisé actuellement pour le traitement des tumeurs métastatiques, exerçaient leur action. C’est ce que l’équipe de Sylvie Mader a permis d’éclaircir.

En menant une série d’expériences dans des cellules en culture, les chercheurs de l’IRIC ont suivi pas à pas l’effet des médicaments de la classe des anti-oestrogènes purs, comme le fulvestrant, sur le récepteur de l’œstrogène.

Ils ont démontré que les récepteurs, une fois liés par le médicament, subissent une transformation appelée « sumoylation ». Résultat : ces récepteurs s’attachent seulement de façon transitoire (de 20 à 40 minutes) à l’ADN qui est ensuite compacté, empêchant les gènes pro-cancer d’être activés.

Les chercheurs ont bonifié leur modèle en testant un récepteur ERα résistant aux thérapies hormonales. Ils ont démontré que celui-ci, mis en présence de fulvestrant, ne subissait pas de sumoylation. D’ailleurs, il restait associé à l’ADN à plus long terme pour partiellement induire les gènes que l’œstrogène stimule normalement.

Ces travaux permettent désormais de mieux comprendre le fonctionnement de certains médicaments utilisés pour traiter le cancer du sein ainsi que les mécanismes de résistance à ces médicaments, et se placent dans une perspective d’optimisation de ces molécules et de leur utilisation en clinique.

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Étude citée

Role of SUMOylation in differential ERα transcriptional repression by tamoxifen and fulvestrant in breast cancer cells

Traboulsi T, El Ezzy M, Dumeaux V, Audemard E, Mader S 

Oncogene, 6 Septembre 2018

https://www.nature.com/articles/s41388-018-0468-9