Par Martin Primeau

Des chercheurs de l’Université de Copenhague et de l’équipe de Michel Bouvier de l’IRIC publient cette semaine les résultats d’une étude qui suggèrent une nouvelle avenue pour développer des médicaments contre l’obésité. Les résultats de ces recherches viennent de paraître dans la revue PNAS.

Selon Santé Canada, environ 64 % des adultes canadiens seraient présentement en situation de surpoids ou d’obésité. Le problème est que l’obésité favorise l’éclosion de maladies chroniques comme le diabète de type 2, des maladies cardiaques ainsi que de certains cancers.

Pour contrer le problème, des chercheurs tentent présentement de développer une solution pharmacologique capable d’interférer avec les hormones derrière la prise de poids. Celles qui régulent l’appétit, comme la ghréline, constituent des cibles de choix.

Cette hormone, sécrétée principalement par l’estomac lorsqu’il est vide, circule dans le sang jusqu’à l’hypothalamus dans le cerveau.

C’est là qu’elle génère son effet.

La ghréline s’attache aux cellules par l’entremise de récepteurs de la ghréline qui communiquent à la fois avec l’extérieur et l’intérieur des cellules. Ceux-ci activent ensuite une série de voies de signalisation à l’intérieur de chaque cellule. Ces signaux déclenchent éventuellement la faim.

En bloquant à l’aide d’un médicament la liaison de la ghréline à son récepteur, on pourrait donc théoriquement réduire la sensation de faim chez un individu.

La réalité n’est malheureusement pas aussi simple.

En plus de stimuler la faim, la ghréline et son récepteur stimulent la motilité gastro-intestinale et la sécrétion de l’hormone de croissance en plus d’avoir un impact sur l’humeur et le comportement. Empêcher la ghréline de fonctionner engendrerait donc de nombreux effets secondaires.

Mais il y a de l’espoir : l’équipe de Michel Bouvier et leurs collègues ont découvert une stratégie pour s’attaquer spécifiquement à la faim.

Ouvrir une voie

L’étude à laquelle l’équipe de l’IRIC a participé a permis d’identifier qu’une voie de signalisation en aval du récepteur en particulier, celle impliquant la protéine Gαq/11, était responsable de la faim. En bloquant spécifiquement cette voie de signalisation, sans nuire aux autres, un médicament pourrait donc lutter efficacement contre l’obésité tout en limitant les effets secondaires.

Les chercheurs l’ont démontré en testant une série de composés pharmacologiques capables de s’attacher au récepteur de la ghréline pour bloquer son action. En leur présence, ce récepteur est incapable d’activer les voies de signalisation qu’il stimule normalement.

C’est vrai, mais seulement en partie ont découvert les chercheurs.

La molécule YIL781, par exemple, empêche certaines fonctions du récepteur, mais pas toutes. Au lieu de bloquer la voie de signalisation impliquant la protéine Gαq/11, elle l’active plutôt…et stimule donc la faim!

Les chercheurs ont démontré que c’est cette voie de signalisation en particulier qui permettait au récepteur de ghréline de stimuler la faim. Pour ce faire, ils ont utilisé un modèle animal : des souris incapables de produire la protéine Gαq/11 dans les cellules de leur hypothalamus.

L’appétit de ces souris est demeuré inchangé lorsqu’on leur a administré le médicament YIL781. Par contre, les souris normales ont mangé 3 fois plus en moyenne!

On comprend donc que le médicament YIL781 ne traitera jamais l’obésité puisqu’il stimule la faim. Cette molécule aura toutefois permis de découvrir que le récepteur de ghréline peut être activé partiellement, et est en mesure d’activer sélectivement des voies de signalisation.

Ces travaux ont aussi permis de lier spécifiquement une autre voie de signalisation, la voie de la beta-arrestine, à la motilité intestinale. Ces résultats suggèrent donc que des effets secondaires lié à l’inhibition du récepteur de ghréline, incluant la nausée, pourraient être évités en ne bloquant pas la beta-arrestine.

Reste maintenant à identifier le Saint-Graal de la lutte contre l’obésité : une molécule capable de bloquer spécifiquement la voie de signalisation de la protéine Gαq/11 sans nuire aux autres.

Nul ne sait si on y parviendra, mais par leurs travaux, les chercheurs de l’IRIC auront permis de faire un pas de plus dans cette direction.

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Étude citée

Translating biased signaling in the ghrelin receptor system into differential in vivo functions

Franziska Mende, Cecilie Hundahl, Bianca Plouffe, Louise Julie Skov, Bjørn Sivertsen, Andreas Nygaard Madsen, Michael Lückmann, Thi Ai Diep, Stefan Offermanns, Thomas Michael Frimurer, Michel Bouvier, and Birgitte Holst

http://www.pnas.org/content/early/2018/10/08/1804003115

PNAS published ahead of print October 9, 2018 https://doi.org/10.1073/pnas.1804003115