Unité de recherche

Homéostasie de la longueur des télomères et instabilité génomique

L’équipe de Lea Harrington cherche à démystifier les mécanismes sous-jacents à la formation et au maintien des télomères. Elle s’intéresse particulièrement à l’activité de l’enzyme télomérase (TERT: telomerase reverse transcriptase) et à l’impact du dosage de cette dernière sur les facteurs qui agissent pour protéger les télomères et l’intégrité du génome.

Thématique de recherche

Les télomères sont des séquences d’ADN hautement répétitives qui remplissent la fonction critique de capuchons, comme ceux des lacets, pour protéger les extrémités des chromosomes contre la dégradation, l’effilochage et la fusion avec d’autres chromosomes.

Chez la plupart des eucaryotes, c’est la télomérase qui maintient et ajoute de nouveaux télomères aux chromosomes. La quantité et/ou l’activité de cette enzyme varie énormément selon le type de cellule. Alors qu’elle est faible ou absente chez la plupart des cellules adultes et entraine un état non-prolifératif appelé « senescence », elle est élevée dans les cellules souches et dans les cellules cancéreuses et contribue ainsi à leur immortalité.

Comme l’équipe de la chercheuse et d’autres l’ont montré, même la moitié du dosage de la télomérase peut être insuffisante pour maintenir les télomères. Cette insuffisance en télomérase est maintenant connue pour expliquer de nombreuses maladies humaines associées à des télomères plus courts, appelés « téloméropathies ». Les patients atteints souffrent de maladies telles que le cancer, la fibrose pulmonaire, l’anémie, l’insuffisance médullaire et la mortalité prématurée. Il n’est donc pas surprenant de voir que les cancers subvertissent les conséquences d’une fonction limitante de la télomérase en régulant à la hausse la TERT. Les mutations au sein du promoteur de TERT qui régulent positivement son expression sont parmi les mutations non codantes les plus courantes dans tous les cancers combinés.

Le laboratoire Harrington, comme d’autres ont montré, l’inhibition de la télomérase s’est révélée être un moyen très efficace d’éliminer les cellules cancéreuses. Même les cellules cancéreuses avec de longs télomères, succombent à la mort cellulaire après une érosion importante de ces derniers. La télomérase reste donc une cible très intéressante pour le développement d’inhibiteurs pour le traitement du cancer.

Objectifs de recherche 

Lea Harrington et son équipe utilisent divers modèles cellulaires, des mammifères à la levure, pour expliquer les mécanismes par lesquels les cellules dépendent du maintien des télomères pour leur survie. Ils ont démontré que les télomères allongés retardent, mais ne contournent pas, la perte éventuelle de leur intégrité lorsque la télomérase est inhibée.

Le labo Harrington étudie les mécanismes génétiques susceptibles d’accélérer l’instabilité des télomères dans les cellules cancéreuses. Ils utilisent également des approches génétiques pour comprendre comment l’intégrité de ces dernières affecte la sénescence des cellules et des tissus.

Une découverte récente de l’équipe mettant en lumière un lien entre les télomères courts et le statut de méthylation ailleurs dans le génome a permis de montrer que les télomères courts peuvent amener les cellules différenciées à adopter un état plus pluripotent. Ces résultats sont porteurs d’espoir pour aboutir à des options de traitement du vieillissement et du cancer dans lesquelles le statut de télomère est compromis

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