Structure de la chromatine et la biologie des cellules souches

Le sang est un tissu vivant composé de milliards de globules rouges, de globules blancs et de plaquettes dont la production journalière origine d’une rare population de cellules dites « cellules souches hématopoïétiques (CSH) » capables de s’auto-renouveller. La dérégulation de ce processus fondamental – appelé l’hématopoïèse – entraîne diverses pathologies et tumeurs hématologiques malignes chez l’homme. La démonstration récente d’une expansion in vitro de CSH humaines permet d’espérer que l’utilisation de ces cellules puisse constituer une nouvelle thérapie pour le traitement de maladies hématologiques telles que l’anémie et la thalassémie. Afin de découvrir le plein potentiel thérapeutique des CSH, il est important d’identifier les déterminants génétiques qui contrôlent leurs capacités d’auto-renouvellement et de prolifération, ainsi que les diverses voies de différenciation qui s’offrent aux cellules qui en dérivent.

Le profil de condensation de la chromatine qui s’établit au cours de la différenciation est un déterminant important du destin cellulaire. Au cours des dernières années, un effort considérable a été fait en vue d’identifier les modifications post-traductionnelles des histones impliquées dans la régulation génique. Ces marques épigénétiques fonctionnent seules ou de façon combinatoire pour constituer un « code histone » qui régule la structure et la fonction de la chromatine. Nos résultats suggèrent maintenant que l’assemblage combinatoire de complexes de remaniement de la chromatine de la famille mSWI/SNF serait un mécanisme tout aussi important dans la régulation de l’expression génique au cours de la différenciation hématopoïétique.

Étonnamment, nos études démontrent que certaines sous-unités du complexe mSWI/SNF sont essentielles à la fonction des cellules souches hématopoïétiques, alors que d’autres sont spécifiquement requises pour le développement de certaines lignées hématopoïétiques (i.e. lignée lymphoïde, myéloïde et/ou érythroïde). Nous entretenons l’hypothèse que l’assemblage combinatoire des complexes de la famille mSWI/SNF leur confère une spécificité fonctionnelle en permettant la reconnaissance de cibles géniques distinctes au cours de la différenciation hématopoïétique.

Les recherches en cours font appel à une combinaison de méthodes cellulaires et biochimiques, de génétique moléculaire et de protéomique.

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