Homéostasie de la longueur des télomères et instabilité génomique

Le laboratoire de Lea Harrington a utilisé plusieurs organismes modèles pour analyser la régulation sensible au dosage de l’homéostasie télomérique et ses effets sur le vieillissement, le cancer et la maladie. À l’aide du modèle génétique unicellulaire S. cerevisiae (levure de boulangerie), son groupe a effectué des criblages génétiques sur l’ensemble du génome pour identifier les gènes dont l’absence affecte la survie lorsque l’expression de la télomérase est diminuée ou nulle. Ces criblages ont permis d’identifier une voie de survie cellulaire agissant indépendamment de la télomérase et de la recombinaison homologue (LeBel et al., Genetics 2009).

À l’aide de modèles génétiques murins, Lea Harrington et son groupe ont effectué une analyse à long terme de la dynamique des télomères et de la fonction des cellules souches dans les cellules ne possédant que la moitié de la dose normale de la transcriptase inverse de la télomérase (TERT). Dans ce contexte, on observe avec le temps une dégradation progressive des éléments répétitifs télomériques qui ne deviennent pas anormalement courts et la préservation de la fonction des cellules souches (Meznikova et al., Dis Models Mech 2009). Cependant, le résultat de l’érosion des télomères dépend du contexte et du dosage. Un dosage de TERT partiellement réduit entraîne une dégradation cruciale de la fonction des cellules souches lorsque les télomères sont initiallement courts (Strong et al., Mol Cell Biol 2010) ou en l’absence de télomérase (Meznikova et al., Dis Models Mech 2009; Erdmann et al., Proc Natl Acad Sci USA 2004).

Dans des modèles de cellules humaines, le laboratoire a identifié des régions de TERT nécessaires pour éviter ou échapper à la sénescence cellulaire et interagir avec d’autres facteurs accessoires de la télomérase (Sealey et al., Nucl Acids Res 2010; Ibid, BMC Mol Biol 2011). On a également élaboré un nouveau modèle tumoral humain où l’expression de TERT est génétiquement contrôlée. Selon ce nouveau modèle, la formation de tumeurs humaines ne dépend pas de la télomérase ou d’autres moyens de maintien des télomères tant que les télomères gardent leur longueur fonctionnelle (Taboski et al., Cell Reports, 2012). Cependant, dès que les télomères s’érodent jusqu’à atteindre une taille critique, les cellules tumorales perdent leur viabilité et ne peuvent pas survivre suite à l’activation de la télomérase ou d’autres mécanismes de maintien des télomères. Cette découverte suggère que l’inhibition de la télomérase dans les tumeurs avec des télomères longs pourrait induire une régression tumorale retardée mais potentiellement efficace.

La future recherche de Lea Harrington à l’IRIC sera consacrée à l’utilisation de ces modèles tumoraux humains afin d’identifier les voies dont l’inhibition augmente la sensibilité des cellules cancéreuses aux dommages des télomères et à la mort cellulaire, ou celles dont la stimulation peut améliorer la viabilité des cellules dans le contexte où la fonction télomérase joue un rôle limitant comme dans le vieillissement ou certaines maladies dégénératives.

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