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La double vie de Kif2C

Publié le 25 février 2020

Parmi l’arsenal de médicaments utilisés en chimiothérapie, ceux qui endommagent l’ADN ou qui perturbent la formation des microtubules, d’importants filaments de protéine cellulaire, se révèlent parmi les plus efficaces, d’autant plus si on les utilise en combinaison. Pourquoi? Voilà une question qui demeurait jusqu’ici nébuleuse…Mais des chercheurs de l’IRIC et leurs collaborateurs pensent avoir identifié une partie de la réponse.

L’équipe de Benjamin Kwok, chercheur principal de l’Unité de biologie chimique de la division cellulaire à l’IRIC et des chercheurs de l’University of Nebraska Medical Center, ont conjointement publié un article dans la revue scientifique eLife sur le sujet. Le groupe s’est penché sur le cas d’une protéine : Kif2C.

Kif2C appartient au groupe des kinésines, une famille de protéines qui agissent en temps normal comme de petits camions semi-remorques dans les cellules, se déplaçant le long des autoroutes cellulaires que sont les microtubules pour transporter des cargaisons de la périphérie du noyau jusqu’aux extrémités de la cellule ou pour permettre la séparation des chromosomes lors de la division cellulaire. Le cas de Kif2C diffère toutefois. Lorsque cette protéine s’attache aux microtubules, c’est pour provoquer leur désassemblage. Enfin, on croyait que c’était là son unique fonction jusqu’à ce qu’on découvre qu’elle s’associait aussi à…l’ADN.

Double vie

Benjamin Kwok et ses collaborateurs ont fait cette découverte alors qu’ils étaient à la recherche de protéines capables de s’attacher à des fragments d’ADN endommagés, cherchant des protéines responsables de sa réparation. Pour ce faire, ils ont utilisé un appât qui simule les brins d’ADN endommagés, et ils l’ont laissé baigner dans une solution de contenu cellulaire. Avec cette approche, les chercheurs ont attrapé une série de protéines déjà connues pour leur rôle dans la réparation de l’ADN, mais aussi Kif2C.

Pour comprendre si sa présence révélait un nouveau rôle pour cette protéine, les chercheurs ont procédé à une série d’expériences, commençant par une première où ils ont endommagé de l’ADN directement dans les cellules avec un laser. Ils ont ensuite observé le comportement de Kif2C. En moins d’une minute, la protéine rappliquait à l’endroit où le laser avait fait des dégâts, suggérant que son association avec de l’ADN endommagé ne tenait pas du hasard.

L’équipe de l’IRIC et leurs collaborateurs ont ensuite voulu savoir si ce déplacement dépendait de deux autres protéines impliquées dans la réparation cellulaire, soit PARP et la kinase ATM. En bloquant l’activité de celles-ci, ils ont conclu que le recrutement de Kif2C au site endommagé dépendait bien de ces deux protéines.

Restait maintenant à répondre à LA question. Est-ce que Kif2C est nécessaire pour qu’une réparation se fasse? Pour le savoir, les auteurs de l’article ont bloqué la production de Kif2C dans des cellules qu’ils ont comparées à des cellules normales, puis ont mesuré l’incorporation d’un « marqueur de réparation » de l’ADN dans ces cellules. Leurs résultats sont limpides : en absence de Kif2C, l’ADN se répare moins fréquemment, ce qui appuie la thèse que sa présence est importante dans le processus de réparation. Une importance appuyée par le taux de survie plus bas des cellules où Kif2C était absente.

Un lien entre deux mondes

Restait maintenant à démêler les deux fonctions connues de Kif2C. C’est que les microtubules auxquels s’attache la protéine se trouvent dans le cytosol des cellules humaines, et pas dans leur noyau, alors que l’ADN endommagé se trouve au contraire uniquement dans le noyau. Est-ce que la fonction de Kif2C reliée aux microtubules pourrait jouer un rôle dans la réparation de l’ADN? En bloquant cette fonction, les chercheurs ont observé à leur grand étonnement que c’était bien le cas.

Cette découverte ouvre maintenant la porte à une série de nouvelles questions sur l’implication possible des microtubules dans la réparation de l’ADN. Elle permet aussi de comprendre un peu mieux comment les médicaments utilisés en chimiothérapie mènent leur combat, en plus de révéler au grand jour une nouvelle cible thérapeutique qui pourrait être exploitée pour améliorer les traitements.