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Télomères: bien plus que des capuchons chromosomiques!

Publié le 21 mai 2020

Les télomères sont des séquences d’ADN particulières à l’extrémité des chromosomes qui servent de capuchons pour les protéger contre la dégradation, l’effilochage et la fusion avec d’autres chromosomes. Les télomères longs et intacts sont maintenus par une enzyme appelée télomérase transcriptase inverse (TERT) et sont essentiels à la viabilité cellulaire. À mesure que l’expression et les niveaux d’activité de TERT diminuent avec l’âge, l’érosion des télomères mène éventuellement à la perte de chromosomes, à des réarrangements et à la mort ou à l’arrêt des cellules.

Le dysfonctionnement des télomères est également connu pour altérer la différenciation des cellules souches et est associé à des maladies marquées par un appauvrissement en cellules souches. Étonnamment, des découvertes récentes indiquent que cette différenciation cellulaire défectueuse peut être due à une régulation épigénétique anormale dans les cellules avec des télomères érodés, mais les liens fonctionnels entre le raccourcissement des télomères et la régulation épigénétique anormale restent flous.

Le groupe dirigé par Lea Harrington à l’IRIC, en collaboration avec des collègues du Princess Margaret Cancer Centre de Toronto, a récemment élucidé une pièce de ce puzzle et identifié un mécanisme moléculaire reliant les télomères et la régulation épigénétique. Leurs résultats viennent d’être publiés dans la revue eLife.

Les télomères compromis altèrent la différenciation et l’expression des gènes

Les chercheurs se sont concentrés sur les cellules souches embryonnaires de souris (mESC) génétiquement modifiées pour être déficientes en TERT (Tert -/-) et qui présentent des télomères considérablement raccourcis. Ils ont d’abord démontré que lorsqu’elles étaient stimulées pour se différencier en cellules progénitrices neuronales, de nombreuses cellules Tert -/- étaient incapables de devenir complètement différenciées ou de maintenir l’état différencié. Ces cellules continuaient à exprimer des gènes typiques des cellules souches plutôt que des cellules différenciées.

Un lien avec la régulation épigénétique

L’équipe s’est ensuite concentrée sur une modification épigénétique particulière, la « marque de répression H3K27me3 », connue pour affecter le niveau de compaction de l’ADN et désactiver les gènes de « pluripotence » dont la fonction est de maintenir les cellules dans un état indifférencié semblable à celui des cellules souches. Ils ont montré qu’en inhibant les enzymes qui ajoutaient ou supprimaient cette « marque de répression », grâce à des inhibiteurs chimiques ou des manipulations génétiques, ils pouvaient modifier le potentiel de différenciation des cellules Tert -/-. Dans ces manipulations, la réduction du niveau de H3K27me3 exacerbait les anomalies, car les gènes de pluripotence continuaient à être exprimés. À l’inverse, l’augmentation du niveau de H3K27me3 atténuait partiellement les anomalies de différenciation en réduisant l’expression des gènes de pluripotence.

Enfin, les chercheurs se sont demandés si les cellules Tert -/- présentaient une altération globale de l’accessibilité de l’ADN et de la régulation des gènes, car il est connu qu’un remodelage épigénétique global est nécessaire pour la différenciation des cellules souches embryonnaires. Les résultats montrent que les cellules Tert -/- présentent en effet des perturbations à l’échelle du génome dans l’accessibilité à l’ADN et l’expression des gènes lors de la différenciation et que ces changements sont accompagnés d’un profil H3K27me3 modifié globalement.

Des perturbations de l’intégrité des télomères et de la régulation épigénétique de l’expression des gènes sont associées à l’âge et se retrouvent aussi dans certains cancers. L’identification des liens fonctionnels entre ces deux types d’anomalies pourrait conduire à de nouvelles approches pour le traitement des maladies liées à l’âge, y compris les cancers.

 

Étude citée:

Telomere dysfunction cooperates with epigenetic alterations to impair murine embryonic stem cell fate commitment

Criqui M, Qamra A, Chu TW, Sharma M, Tsao J, Henry DA, Barsyte-Lovejoy D, Arrowsmith CH, Winegarden N, Lupien M, Harrington L.

Elife. 2020 16 avril; 9. pii: e47333

 

Des télomères courts perturbent le paysage épigénétique des cellules souches embryonnaires murines et déstabilisent la différenciation

Photos: Mélanie Criqui