IRIC – Institut de recherche en immunologie et en cancérologie de l’Université de Montréal

Publié le 6 September 2023

La kinase PLK1 est impliquée à plusieurs niveaux dans le contrôle de la division cellulaire. Les cellules cancéreuses sont souvent particulièrement dépendantes de l’activité de cette enzyme. Les thérapies anticancer développées pour cibler PLK1 demeurent toutefois peu efficaces à ce jour. Le laboratoire du professeur Vincent Archambault, directeur de l’Unité de recherche sur la régulation du cycle cellulaire de l’IRIC, a collaboré avec le laboratoire du professeur Michael Tyers, alors directeur de l’Unité de recherche en biologie des systèmes et biologie synthétique, pour mieux comprendre les fonctions cellulaires de PLK1 et identifier des gènes dont l’inactivation interfère avec la prolifération cellulaire en synergie avec des inhibiteurs de PLK1 existants. Les résultats obtenus suggèrent que l’inhibition de la kinésine KIF18A pourrait s’avérer une avenue thérapeutique à exploiter en combinaison avec des inhibiteurs de PLK1. Publiée dans le journal PLOS Genetics, l’étude a été menée par la conseillère à la recherche Karine Normandin.

L’inhibition partielle de PLK1 sensibilise les cellules humaines aux perturbations des kinétochores et des centromères

Par une approche chimiogénomique en cellules humaines en culture, l’équipe a d’abord identifié des gènes qui deviennent essentiels à la division cellulaire lorsque l’activité de PLK1 est réduite. Les résultats obtenus portent la signature de fonctions cellulaires associées à PLK1, et plus particulièrement de fonctions au niveau des centromères et des kinétochores, deux structures étroitement associées permettant d’attacher les chromosomes au fuseau mitotique pendant la division cellulaire. Les deux gènes amplifiant le plus les effets de l’inhibition de PLK1 sont KIF18A et SKA1, codant respectivement pour la kinésine KIF18A et pour la protéine du kinétochore SKA1.

Un effet synergique qui réduit la prolifération cellulaire et provoque des défauts nucléaires

Les travaux réalisés montrent que, lorsque l’activité de PLK1 est diminuée, l’inactivation additionnelle de KIF18A ou de SKA1 bloque la division des cellules et cause des défauts de reformation de leurs noyaux. L’un des défauts nucléaires observés est la formation de micronoyaux, des structures pouvant induire une réponse inflammatoire antitumorale. L’équipe suggère de tirer avantage de ces effets combinés pour induire une réponse antitumorale efficace et dépourvue de la toxicité collatérale causée par certains traitements anti-mitotiques existants. Des molécules inhibitrices de KIF18A sont déjà en développement; la kinésine pourrait donc possiblement être ciblée en combinaison avec PLK1 au niveau thérapeutique.

Étude citée

Normandin K, Coulombe-Huntington J, St-Denis C, Bernard A, Bourouh M, Bertomeu T, Tyers M, Archambault V. Genetic enhancers of partial PLK1 inhibition reveal hypersensitivity to kinetochore perturbations. PLOS Genetics. 2023 https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1010903