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Une nouvelle stratégie basée sur la surdose de cuivre pour traiter la LMA
Publié le 25 March 2024
Malgré les avancées thérapeutiques des dernières années dans le traitement de la leucémie myéloïde aiguë (LMA), cette pathologie reste associée à un mauvais pronostic. Dans une nouvelle étude, le groupe Leucegene dirigé par Guy Sauvageau, directeur de l’Unité de recherche en génétique moléculaire des cellules souches de l’IRIC, Anne Marinier, directrice de l’Unité de découverte du médicament de l’IRIC, et Josée Hébert (Banque de cellules leucémiques du Québec (BCLQ), Centre de recherche de l’Hôpital Maisonneuve-Rosemont) propose une stratégie thérapeutique basée sur la surdose de cuivre comme traitement d’un sous-groupe génétique de LMA particulièrement sensible à cette approche. Mené par Céline Moison et Deanne Gracias pour la biologie, et Julie Schmitt et Réjean Ruel pour la chimie, en collaboration avec l’équipe du laboratoire de génétique de la BCLQ, ce projet fait l’objet d’une publication dans le prestigieux journal Science Advances.
UM4118 : provoquer la mort cellulaire par la régulation du cuivre
L’équipe de recherche a testé une librairie de 10 000 petites molécules sur 56 échantillons de personnes atteintes de LMA collectés et caractérisés par la BCLQ, afin d’identifier de nouvelles stratégies thérapeutiques dans ce cancer. Les résultats obtenus ont permis l’identification d’une molécule inhibant sélectivement la croissance des cellules leucémiques et plus spécifiquement les cellules présentant des mutations du gène SF3B1 (splicing factor 3b subunit 1), associées à un pronostic défavorable dans la LMA.
La chimiste Julie Schmitt a optimisé la molécule identifiée afin de la rendre plus puissante et sélective, tout en étant moins génotoxique. La molécule UM4118 ainsi développée agit comme un ‘ionophore’ du cuivre : elle peut lier ce métal, le transporter dans les cellules et ainsi perturber l’homéostasie cellulaire du cuivre. Cela a pour effet d’inhiber la chaîne respiratoire mitochondriale et de provoquer une mort cellulaire dépendante du cuivre, récemment décrite sous le nom de cuproptose.
Une nouvelle thérapie de précision pour un groupe génétique à haut risque de LMA
L’équipe a par ailleurs démontré que les LMA présentant des mutations du gène SF3B1 sont plus sensibles à la cuproptose médiée par UM4118. En effet, ces mutations altèrent l’expression du transporteur mitochondrial ABCB7 qui accentue l’effet de la molécule UM4118.
En plus d’identifier un biomarqueur pour l’utilisation future des ionophores de cuivre comme stratégie anti-tumorale, cette étude permet de mieux comprendre le mécanisme de mort cellulaire qu’est la cuproptose dans le but de l’exploiter pour le traitement des LMA de mauvais pronostic.
L’équipe a récemment reçu un financement de la Richard and Edith Strauss Fondation afin de poursuivre le développement de la molécule UM4118 comme nouvel agent thérapeutique de la LMA, une approche qui pourrait potentiellement être appliquée à d’autres pathologies.
Étude citée
Moison C, Gracias D, Schmitt J, Girard S, Spinella J-F, Fortier S, Boivin I, Mendoza-Sanchez R, Thavonekham B, MacRae T, Mayotte N, Bonneil E, Wittman M, Carmichael J, Ruel R, Thibault P, Hébert J, Marinier A, Sauvageau G. SF3B1 mutations provide genetic vulnerability to copper ionophores in human acute myeloid leukemia. Science Advances, 2024. DOI: 10.1126/sciadv.adl4018
