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Des criblages à l’échelle du génome identifient un nouveau gène qui atténue la réponse aux dommages à l’ADN dans les cellules humaines avec des télomères érodés

Publié le 26 avril 2021

Télomères et vieillissement cellulaire

Les télomères sont des séquences d’ADN qui servent de capuchons structuraux pour protéger les extrémités des chromosomes contre la dégradation, l’effilochage et la fusion avec d’autres chromosomes. Ils jouent un rôle important dans le maintien de l’intégrité du génome, mais dans la plupart des cellules de notre corps, les télomères deviennent plus courts à chaque division cellulaire puisque l’activité de l’enzyme de maintenance des télomères (TERT) est progressivement réprimée. Après un raccourcissement suffisant des télomères, leur fonction protectrice est perdue, activant le gène suppresseur de tumeur p53 et la réponse aux dommages à l’ADN. Cela conduit à un état non prolifératif appelé sénescence dans les cellules normales, ou à la mort cellulaire dans les cellules cancéreuses. On pense que ces effets inhibiteurs sur la prolifération cellulaire sont un mécanisme important pour empêcher la prolifération de cellules endommagées et la formation de tumeurs.

Malgré l’importance de la régulation des facteurs qui déclenchent la sénescence cellulaire ou la mort cellulaire dans le cancer et les maladies associées au vieillissement, le paysage génétique qui aide les cellules humaines à faire face aux télomères érodés est toujours mal compris.

Interroger le génome humain pour mieux comprendre la sénescence cellulaire

Yahya Benslimane, doctorant dans le groupe de Lea Harrington, en collaboration avec les groupes de Mike Tyers et Pierre Thibault à l’IRIC a récemment entrepris un criblage non-biaisé et systématique pour identifier les vulnérabilités génétiques qui surviennent dans les cellules aux extrémités chromosomiques érodées. Parmi de nombreuses cibles, ils ont identifié un nouveau gène nécessaire pour atténuer la diminution de la prolifération cellulaire observée dans les cellules avec des télomères érodés. Leurs résultats viennent d’être publiés dans la revue Aging Cell.

Un nouveau gène, un nouveau modulateur de la réponse p53

Le groupe a utilisé la technologie de modification du génome CRISPR-Cas9 pour identifier les gènes, dans l’ensemble du génome humain, qui améliorent ou inhibent les effets de l’inhibition de la télomérase (TERT) sur la prolifération d’une lignée cellulaire humaine en culture. Ils ont découvert que l’une des perturbations génétiques qui diminuaient encore davantage la prolifération cellulaire ciblait un gène codant pour une protéine de fonction inconnue. Ils ont nommé le gène TAPR1 (pour Telomerase Attrition and P53 Response 1).

Ils ont montré que les cellules dépourvues de TAPR1 ou de TERT possédaient des niveaux élevés de p53 et des signatures transcriptionnelles compatibles avec une régulation positive de p53. En outre, l’effet a été exacerbée par un traitement avec le stabilisateur de p53, nutlin-3a, et a coïncidé avec une réduction supplémentaire de la prolifération cellulaire. A l’inverse, cette sensibilité au traitement par nutlin-3a a été atténuée par la perte de p53. Ces données indiquent qu’un rôle de TAPR1 est de tamponner l’effet délétère sur la santé des cellules lorsque p53 est activé par des télomères érodés et des dommages à l’ADN.

Les cellules doivent optimiser la réponse p53 pour équilibrer deux tendances opposées: une activité p53 insuffisante permet la propagation de génomes endommagés qui conduisent à la tumorigenèse, alors qu’une trop grande activité de p53 peut conduire les cellules à une sénescence prématurée. TAPR1 représente un modulateur génétique jusqu’alors méconnu de l’équilibre délicat qui régit l’activité de p53. Les recherches futures détermineront si la modulation de l’activité TAPR1 pourrait être utilisée pour promouvoir la viabilité cellulaire dans les maladies liées au vieillissement ou pour prédisposer les cellules cancéreuses à la mort cellulaire.

Étude citée

A novel p53 regulator, C16ORF72/TAPR1, buffers against telomerase inhibition

Benslimane Y,  Sánchez‐Osuna M,  Coulombe‐Huntington J,  Bertomeu T,  Henry D,  Huard C, Bonneil É, Thibault P,  Tyers M,  Harrington L.

Aging Cell (First published: 04 March 2021 https://doi.org/10.1111/acel.13331)