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Une levure pathogène a plusieurs tours dans son sac

Publié le 26 avril 2021

Les infections par la levure Candida albicans constituent un problème de santé publique important et une complication commune chez les individus immunodéprimés comme les sidéens, les patients en chimiothérapie et les patients ayant subi une transplantation d’organe. Bien qu’il existe certains traitements, leur efficacité peut être compromise par l’apparition de souches résistantes et l’identification de nouveaux antifongiques est hautement désirable. Or, il y a quelques années, une équipe de l’IRIC a identifié la nicotinamide (NAM), une forme de la vitamine B3, comme un traitement antifongique potentiel.

Les scientifiques ont montré que des concentrations élevées de NAM inhibent une enzyme, Hst3, essentielle à la croissance et à la survie de la levure. Cependant, C. albicans, arrive souvent à réduire rapidement la concentration intracellulaire en NAM et à surmonter la toxicité de cet antifongique. Dans une étude parue dans la revue scientifique The FEBS Journal, l’équipe du professeur Alain Verreault, chercheur principal à l’IRIC et professeur au Département de pathologie et biologie cellulaire de l’Université de Montréal, a identifié, en collaboration avec des collègues de l’Iowa et de la Californie, les mécanismes de résistance à la NAM chez C. albicans.

Pour la première fois chez une levure pathogène, les chercheurs ont combiné génétique, marquage isotopique et métabolomique quantitative pour identifier les réseaux et les mécanismes par lesquels transite NAM dans les cellules de C. albicans. Leurs résultats indiquent que NAM a trois destins différents dans la cellule de levure. D’abord, NAM peut être rapidement convertie, par l’enzyme Pnc1, en acide nicotinique (AN) qui ne contribue pas à la toxicité. Deuxièmement, il se produit rapidement une fuite importante de NAM hors de la cellule, ce qui ramène la concentration de ce métabolite à des niveaux physiologiques. Troisièmement, NAM est impliqué dans une réaction d’échange lors de la formation d’un important métabolite cellulaire, le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+), mais cette réaction n’affecte pas la concentration totale en NAM.

Il semble donc que la fuite de NAM à travers la membrane et la paroi cellulaire de la levure C. albicans, aidée par la petite taille et la charge neutre de NAM, constitue le mécanisme principal de détoxification de cet antifongique potentiel. Malgré l’efficacité de ce mécanisme de résistance au médicament, il a été montré que NAM peut parfois agir de façon synergique en combinaison avec d’autres médicaments antifongiques. Des études supplémentaires indiqueront dans quelles circonstances ces approches combinatoires pourraient être cliniquement utiles.

Étude citée

R. Ghugari, S. Tsao, M. Schmidt, É. Bonneil, C. Brenner et A. Verreault

Mechanisms to reduce the cytotoxicity of pharmacological nicotinamide concentrations in the pathogenic fungus Candida albicans

https://doi.org/10.1111/febs.15622