Pharmacologie moléculaire

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Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) constituent la plus grande famille de protéines de surface impliquées dans la signalisation cellulaire. Chez l’humain, plusieurs centaines d’entre eux régissent les réponses évoquées par des médiateurs chimiques incluant des amines biogènes, des acides aminés, des lipides, des nucléosides, des peptides et de grandes glycoprotéines. Ces récepteurs transmembranaires sont des régulateurs centraux pour des processus physiologiques aussi variés que la neurotransmission, le métabolisme, la sécrétion, la différentiation et la croissance cellulaire de même que les réponses inflammatoires et immunitaires. Les RCPG représentent de ce fait des cibles privilégiées pour le développement de médicaments avec des applications potentielles dans toutes les sphères d’applications cliniques. De fait, près de de 50 % des médicaments prescrits aujourd’hui agissent en bloquant ou en activant des RCPG. L’amélioration de nos connaissances à propos de cette classe de récepteurs a grandement facilité le développement de nouvelles molécules à activité thérapeutique. Malgré ces succès, l’exploitation thérapeutique optimale des RCPG a été ralentie en partie par notre compréhension incomplète des mécanismes régissant leur efficacité et leur sélectivité de signalisation.

Notre programme de recherche est donc centré sur l’étude des mécanismes moléculaires contrôlant l’efficacité et la sélectivité de signalisation des RCPG.

Plusieurs projets ont pour objectif la description en terme moléculaire des événements menant de la liaison d’un RCPG par un ligand spécifique à la modulation de l’efficacité de signalisation de diverses voies de transduction du signal. Nous étudions des mécanismes de régulation tel la phosphorylation, la palmitylation, l’ubiquitination et l’endocytose des récepteurs qui contrôlent la réactivité aux stimulations hormonales dans des conditions normales et lors de dérèglements pathologiques. Par le biais de diverses approches biochimiques et biophysiques tel le transfert d’énergie de résonance (BRET et FRET), nous explorons le rôle des échafaudages protéiques modulaires en étudiant l’assemblage de « signalosomes » de GPCR en temps réel en cellules vivantes. Ces travaux ont mené au développement de nouveaux biocapteurs permettant d’explorer la sélectivité fonctionnelle des GPCR avec l’objectif de développer de nouveaux médicaments ayant une meilleure efficacité thérapeutique et moins d’effets indésirables.

En plus d’étudier la régulation dynamique de ces modules au cours de la transduction du signal, nous étudions aussi leurs biogénèses. En particulier, nous nous intéressons à certains défauts génétiques qui entraînent la synthèse de RCPG mal repliés responsables de diverses maladies dites « conformationelles ». Dans ce contexte, nous travaillons à la mise au point de chaperones pharmacologiques qui peuvent faciliter la maturation et le transport de ces RCPG et représentent une nouvelle approche thérapeutique pour les maladies conformationelles.

Nos travaux ont un impact direct sur le développement d’outils originaux et la découverte de nouveaux médicaments ciblant les RCPG.

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