Immunovirologie moléculaire

L’infection au virus de l’hépatite C (VHC) touche à ce jour 3 % de la population mondiale. C’est une des causes importantes de maladies du foie et les individus infectés risquent une morbidité et une mortalité significative. Le VHC a été remarquablement habile à échapper au système immunitaire humain conduisant à une infection persistante dans la majorité des cas aigus. L’infection chronique est typique, et l’évolution de la maladie même si imprévisible peut entraîner une insuffisance hépatique, une hypertension portale et un carcinome hépatocellulaire. Au Canada, l’incidence des maladies hépatiques, au quatrième rang des maladies mortelles, continue à augmenter principalement en raison des infections chroniques. L’étude de la biologie du VHC et la caractérisation des protéines virales essentielles à la réplication ont conduit à l’introduction d’une nouvelle classe d’inhibiteurs spécifiques du VHC. L’identification de l’inhibiteur de protéase NS3/4A BILN 2061 (Lamarre et al., Nature 2003) a mis en évidence de nouvelles perspectives thérapeutiques en validant la cible in vivo et en conduisant à l’approbation de la première molécule de synthèse de sa classe, en 2011, pour le traitement de l’hépatite C en combinaison avec l’interféron et la ribavirine. La nouvelle thérapie représente un changement de paradigme dans le traitement du VHC en offrant des taux de guérison améliorés et une durée de traitement plus courte pour de nombreuses populations de patients.

En utilisant des approches de protéomique à haut débit pour les protéines du VHC, notre groupe se concentre sur l’identification de nouvelles interactions protéiques virus-virus et virus-hôte ainsi que le recrutement de la machinerie cellulaire lors de l’infection pour l’accomplissement des processus viraux essentiels. Nous avons récemment identifié plusieurs cofacteurs cellulaires incluant la protéine « Y-Box-Binding Protein-1 » comme partenaire interagissant avec la protéine du VHC NS3/4A et de l’ARN génomique et qui joue un rôle crucial dans l’assemblage du virus. .

Bien que l’infection au VHC soit l’une des maladies infectieuses chroniques les plus répandues, sa pathogénèse naturelle et les mécanismes concernant la persistance virale restent encore mal compris. Nous avons récemment décrit une subversion de l’immunité innée intrinsèque aux hépatocytes et une déficience dans l’expression de gènes antiviraux précoces dans les tissus de patients atteints d’hépatite C chronique présentant une maladie hépatique au stade terminal. Nous avons démontré que l’expression ectopique de la protéase du VHC NS3/4A inhibe les réponses antivirales effectrices dans les hépatocytes humain primaires en clivant l’adaptateur CARDIF, une composante clé de la propagation du signal antiviral de l’hôte. Nous avons aussi décrit la première étude d’une perte de fonction, dépendant du génome ARN du HCV, dans la voie de détection des pathogènes des cellules sanguines myéloïdes dendritiques, pouvant être restaurée par l’inhibiteur de protéase BILN 2061 et qui se traduit par une diminution de capacités fonctionnelles des cellules T spécifiques au VHC chez les patients infectés.

Notre équipe exploite la puissance de la technologie ARNi à l’échelle du génome pour mieux comprendre la défense antivirale et décrypter les mécanismes d’interférence viraux. Nous avons effectué des cribles de perte de fonction à base de lentivirus pour identifier des régulateurs de la réponse immunitaire innée lors d’infection virale. De nombreux régulateurs positifs et négatifs potentiels sont en cours d’évaluation, pour lesquels le silençage génique module l’expression de l’interféron beta (IFN-beta induit par le virus et pour lesquels des criblages secondaires ont généré des donnés épistatiques éclairant leur mode de fonctionnement. Ces recherches mèneront à une meilleure compréhension des réponses antivirales de l’hôte et des mécanismes d’interférence utilisés par les virus pour inhiber la propagation des signaux générés par les récepteurs de l’immunité innée. Cette recherche devrait également conduire à l’élaboration d’interventions thérapeutiques visant à moduler la pathogenèse virale et à développer des thérapies immunomodulatrices générales pour un large spectre d’infections virales ou de maladies auto-immunes.

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